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Universität Bonn
Universitätsklinikum Bonn

Grundlagenforschung

 

Forschungsschwerpunkte

Neuroinflammation ist ein gemeinsames Kennzeichen von neurodegenerativen Erkrankungen wie z. B. Amyotropher Lateralsklerose (ALS), Frontotemporaler Demenz (FTS) und der Alzheimer’schen Erkrankung (AD). Charakteristisch für AD ist die Ablagerung von extrazellulärem Amyloid-beta (Aβ) in Amyloid Plaques sowie intrazellulärem Tau in Neurofibrillien.

Die Aktivierung von Mikroglia, Zellen des angeborenen Immunsystems im Gehirn, scheint eine wichtige Rolle zu spielen bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von Pathologien bei Alzheimer als auch anderen neurodegenerativen Erkrankungen. Die zugrunde liegenden Mechanismen für den Übergang einer zuerst protektiven zu einer chronischen, schädigenden neuroinflammatorischen Antwort sind bisher jedoch unbekannt.

Unsere Grundlagenforschung im Labor richtet sich auf ein besseres Verständnis molekularer Mechanismen bei der Regulation von Entzündungsprozessen in einer Vielzahl von neurodegenerativen Erkrankungen. Hierzu nutzen wir unter anderem neue präklinische Mausmodelle sowie modernste wissenschaftliche Techniken wie Zwei-Photonen-Mikroskopie, Transkriptom-Analyse und induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs). Unsere aktuelle klinische Forschung beschäftigt sich mit verschiedenen Aspekten der Neuroinflammation in neurodegenerativen und zerebrovaskulären Erkrankungen. Das Ziel ist die Identifizierung neuer Biomarker und die Entwicklung neuer medizinischer Behandlungsmöglichkeiten.

AG Heneka Neuroinflammation

Mikroglia (rot) umringen Amyloid Plaques (blau) und enthalten ASC-Ansammlungen (grün). Quelle: AG Heneka

Projektleiter:
Frederic Brosseron, PhD

Projekt - Mitglieder:
Maurizio Severino, MD-PhD, Kishore Aravind Ravichandran, MSc, Francesco Santarelli, Stephanie Schwarz, MSc; Sergio Castro-Gomez, MD-PhD, Pawel Tacik, MD

Das Biomarker-Forschungsprojekt des Heneka-Labors hat seinen Fokus auf Inflammations-bezogenen Marker-Kandidaten der Alzheimer-Krankheit und anderer neurodegenerativer Erkrankungen. Dieser Ansatz umfasst sowohl Screening- als auch gezielte Biomarker-Studien und zielt letztlich darauf ab Erkenntnisse aus der Molekularbiologie in Anwendungen zu überführen, welche für klinische Diagnostik und klinische Studien verwendbar sind. Das Projekt ist eingebettet in ein kollaboratives Netzwerk aus UKB, DZNE und internationalen Partnern.

Die Forschung in diesem Projekt hat bereits zu zwei EU-geförderten Projekten beigetragen (HPND-BIOMARKAPD und IMI-AETIONOMY) und ein Panel aus inflammationsbezogenen Biomarkern mit reproduzierbaren Effekten und robuster Detektierbarkeit in Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) bestimmt. Die Ergebnisse dieser Studien deuten darauf hin, dass die Trajektorie von Immun-Biomarkern nicht nur durch pathologische Prozesse, sondern auch durch Risikofaktoren neurodegenerativer Erkrankungen wie das Altern bestimmt wird. Gegenwärtig wird dieses Biomarker-Panel in CSF und peripherem Blut innerhalb der DZNE-DELCODE-Kohorte sowie dem EU-JPND geförderten Projekt PREADAPT untersucht. In PREADAPT werden dabei verschiedene prospektive Kohorten, Interventionssstudien und Forschungsdaten aus dem EU-Raum kombiniert.

Das Projekt untersucht weiterhin inflammations-assoziierte mikroRNA innerhalb der DFG-geförderten Kollaboration NeuroSENS mit dem Institut für Mikorsystemtechnik (IMTEK, Freiburg).

Um das Panel an Biomarkern weiter zu entwickeln, wird innerhalb des Projektes kontinuierlich nach zusätzlichen Alters-assoziierten Immunmolekülen gesucht, nach direkten Markern der Aktivierung des Inflammasom-Komplexes, sowie die Verbesserung und Standardisierung der vielversprechendsten Biomarkerkandidaten vorangetrieben.

Neben der Forschung an neuartigen Biomarkern unterstützt das Projekt ebenfalls die Bestimmung von Routine-Alzheimer Biomarkern aus der eigenen CSF Biobank des Labors (Ethik-Votum Nr. UKB 279/10) sowie in DZNE Studien. Das Heneka-Labor nimmt weiterhin am Qualitässicherungs-Programm der Alzheimer´s Association für CSF Biomarker teil, welches durch die Universität Göteborg organisiert wird.

Publikationen

Brosseron F, Kleemann K, Kolbe CC, Santarelli F, Castro-Gomez S, Tacik P, Latz E, Jessen F, Heneka MT. Interrelations of Alzheimer´s disease candidate biomarkers neurogranin, fatty acid-binding protein 3 and ferritin to neurodegeneration and neuroinflammation. J Neurochem. 2020 Sep 7. doi: 10.1111/jnc.15175. PMID: 32894885

Brosseron F, Kolbe CC, Santarelli F, Carvalho S, Antonell A, Castro-Gomez S, Tacik P, Namasivayam AA, Mangone G; Schneider R, Latz E, Wüllner U, Svenningsson P, Sánchez-Valle R, Molinuevo JL, Corvol JC, Heneka MT on behalf of the AETIONOMY study group. Multi-centre Alzheimer´s and Parkinson´s disease immune biomarker verification study. Alzheimers Dement. 2020 Feb;16(2):292-304. PMID: 31630996

Brosseron F, Traschütz A, Widmann CN, Kummer MP, Tacik P, Santarelli F, Jessen F, Heneka MT. Characterization and clinical use of inflammatory cerebrospinal fluid protein markers in Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2018 Feb 26;10(1):25. PMID: 29482610

Brosseron F, Krauthausen M, Kummer MP, Heneka MT (2014) Body fluid cytokine levels in mild cognitive impairment and Alzheimer´s disease: A comparative overview, Mol Neurobiol. 2014 Oct;50(2):534-44. PMID: 24567119

Projektleiterin:
Hannah Scheiblich, PhD

Projekt - Mitglieder:
Hannah Scheiblich, PhD; Frederik Eikens, MSc; Tilmann Verbeek; Charlotte Geck.

Hintergrund

Fehlgefaltete α-synuclein (α-syn) Akkumulationen und Mikroglia-Aktivierung sind pathologische Schlüsselmerkmale von Synucleinopathien. Auch wenn fehlgefaltete α-syn-Aggregate zuerst in Neuronen gefunden werden, deutet vieles darauf hin, dass die Ausbreitung der Pathologie diese Proteine den umgebenden Mikroglia freilegt. Mikroglia sind für den Abbau dieser aggregierten zytotoxischen Proteinanhäufungen aus dem Gehirn verantwortlich und stellen die Haupttreiber von Entzündungsprozessen im ZNS dar. Einmal aktiviert, initiieren Mikroglia eine Reihe von Entzündungsreaktionen, einschließlich der Freisetzung von Immunmediatoren, die, sobald sie chronisch vorhanden sind, kollektiv zur neuronalen Dysfunktion und Degeneration beitragen. Sie initiieren auch Reaktionsmechanismen für die phagozytische Beseitigung der entsprechenden Proteinaggregate.

Ziel

In diesem Projekt zielen wir darauf ab, die detaillierten Mechanismen zu charakterisieren, wie Mikroglia mit dem Vorhandensein von aggregierten α-syn-Akkumulationen umgehen. Um dieser Frage nachzugehen, untersuchen wir die Phagozytose und den Abbau von aggregierten α-syn durch Mikroglia sowie Signaltransduktionswege, die durch α-syn-Aggregate moduliert werden. Wir konzentrieren uns darauf, wie α-syn die Funktion der Mikroglia verändert und wie sich dies auf die Dynamik der mikroglialen Proteinbeseitigung auswirken könnte. Mit Hilfe pharmakologischer und genetischer Manipulationswerkzeuge untersuchen wir den Einfluss spezifischer Zielgene/Signalwege auf die Funktion von Mikrogliazellen. In einem interzellulären Ansatz untersuchen wir mögliche Rettungsfähigkeiten, durch die Mikroglia Neuron von einer α-syn-Überlastung befreien, um sie vor Dysfunktion und Degeneration zu bewahren.

Finanzierung

Dieses Forschungsprojekt war an EU-finanzierten Projekten (JPND-SYNaction) in Zusammenarbeit mit Forschungsgruppen in Frankreich und Belgien beteiligt. Im Rahmen der Hertie-Allianz Neurowissenschaften erhält Hannah Scheiblich Fördermittel vom Hertie-Exzellenznetzwerk Klinische Neurowissenschaften für die Untersuchung von "Entschlüsselung einer "on demand" α-Synuclein-Degradationsstrategie in Mikroglia".

Publikationen

Scheiblich H, Schlütter A, Golenbock DT, Latz E, Martinez-Martinez P, Heneka MT. Activation of the NLRP3 inflammasome in microglia: the role of ceramide. J Neurochem. 2017 Dec;143(5):534-550. PMID: 28940479

Scheiblich H, Trombly M, Ramirez A, Heneka MT. Neuroimmune Connections in Aging and Neurodegenerative Diseases. Trends Immunol. 2020 Apr;41(4):300-312. PMID: 32147113

Friker LL, Scheiblich H, Hochheiser IV, Brinkschulte R, Riedel D, Latz E, Geyer M, Heneka MT. β-Amyloid Clustering around ASC Fibrils Boosts Its Toxicity in Microglia. Cell Rep. 2020 Mar 17;30(11):3743-3754.e6. PMID: 32187546

Projektleiterin:
Dr. Nàdia Villacampa-Pérez

Unter neurodegenerativen Bedingungen zeigen chronisch aktivierte Mikroglia eine verstärkte Proliferation und Zelltod, die zusammen zu einem beschleunigten Umsatz des mikroglialen Zellpools führen. Wir stellten die Hypothese auf, dass neugeborene Mikroglia in einer neuroinflammatorischen und degenerierenden Umgebung wie im Alzheimer (AD)-Gehirn wahrscheinlich nicht den Phänotyp der homöostatischen Mikroglia annehmen, sondern neue Phänotypen und Funktionen erwerben. Diese neuen Subpopulationen von Mikroglia tragen wahrscheinlich zum Übergang von akuter zu chronischer Neuroinflammation bei. Unser Ziel ist es, die funktionellen und transkriptionellen Veränderungen proliferierender Mikroglia im Kontext der Alzheimer-Krankheit zu untersuchen. Erste Ergebnisse legen nahe, dass es eine Beziehung von AD Risiko Genen und proliferierender Mikroglia gibt.

Förderung

Dieses Projekt wird von ERA-NET TracInflam (01EW1508) und von der H2020-Aktion PHAGO (115976) gefördert.

Publikationen

Villacampa N, Heneka MT. Microglia in Alzheimer's Disease: Local Heroes! J Exp Med. 2020 Apr 6;217(4):e20192311. PMID: 32126139

Villacampa N, Heneka MT. Microglia: you’ll never walk alone! Immunity. 2018 Feb 20;48(2):195-197. PMID: 29466750

 

Projektleiterin:
Christina Ising, PhD

Projekt-Mitglieder:
Deniz Karabag, MSc; Stephanie Schwarz, MSc; Shuangshuang Zhang

Mikroglia (grün) um Neuronen mit phosphoryliertem, pathologischem Tau (Magenta) in einem Mausmodell für Tauopathie. Quelle: AG Heneka.

Publikationen

Ising C, Venegas C, Zhang S, Scheiblich H, Schmidt SV, Vieira-Saecker A, Schwartz S, Albasset S, McManus RM, Tejera D, Griep A, Santarelli F, Brosseron F, Opitz S, Stunden J, Merten M, Kayed R, Golenbock DT, Blum D, Latz E, Buée L, Heneka MT. NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature. 2019 Nov;575(7784):669-673. PMID: 31748742

Ising C, Heneka MT. Functional and structural damage of neurons by innate immune mechanisms during neurodegeneration. Cell Death Dis. 2018 Jan 25;9(2):120. PMID: 29371603

Tauopathien sind chronische, neurodegenerative Erkrankungen, die charakterisiert sind durch die Aggregation des Tau-Proteins in Neuronen in sogennanten Neurofibrillen. Primäre Tauopathien schließen z.B. die Frontotemporale Demenz (FTD) und corticobasale Degeneration ein. Die Alzheimer Erkrankung hingegen ist eine sekundäre Tauopathie, da sie zusätzlich gekennzeichnet ist durch die Akkumulation von Amyloid-beta (Aβ) in extrazellulären Amyloid-Plaques. Interessanterweise postuliert die Amyloid-Kaskaden-Hypothese, dass die Tau-Pathologie in der Alzheimer Erkrankung aus der Amyloid-Plaque-Ablagerung resultiert. Der mechanistische Zusammenhang ist hier jedoch bisher ungeklärt. Allerdings kann – passend zur Amyloid-Kaskaden-Hypothese – die Tau-Ablagerung und -Ausbreitung durch fibrilläres Aβ induziert werden.

Ein gemeinsames Merkmal aller Tauopathien ist eine chronische Neuroinflammatlion. Ein wichtiger Signalweg ist hier die Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms in Mikroglia, was in der Sezernierung von z.B. IL-1β und ASC specks resultiert. Wir konnten bereits zeigen, dass das NLRP3 Inflammasom die Entwicklung der Tau-Pathologie vorantreibt und auch in der durch Aβ-induzierten Tau-Ablagerung eine Rolle spielt.
Wir interessieren uns für die Aufklärung des Einflusses von neuroinflammatorischen Vorgängen auf die Entstehung und das Fortschreiten der Tau-Pathologie. Unser Ziel ist es, präklinische Daten zu generieren, die sich vor allem auf spezifische Signalwege in Mikroglia fokussieren, aber auch die Rolle der Mikroglia in der Aβ-induzierten Tau-Pathologie näher beleuchten. 

Förderung

Wir fokussieren unsere Forschung auf die Frage, welche Effekte Mikroglia im Allgemeinen und das NLRP3 Inflammasom im Speziellen auf die pathologische Tau-Phosphorylierung und -Aggregation im adulten Maus-Gehirn haben. In unseren Projekten analysieren wir die Rolle der ASC specks und verschiedener Autophagie-Wege, die in den Abbau des Tau-Proteins involviert sind. Außerdem untersuchen wir in einem vom ImmunoSensation2 Exzellenzcluster-finanzierten Projekt weiter den Einfluss des NLRP3 Inflammasoms auf Tau-Pathologien. In einem DFG-finanzierten Projekt nutzen wir genetische Werkzeuge und medikamentöse Behandlungen, um Mikroglia-Funktionen zu modulieren und so die Rolle der Mikroglia in der Aβ-induzierten Tau-Ablagerung und -Ausbreitung untersuchen zu können.

Wir suchen kontinuierlich nach neuen Kandidatengenen in Mikroglia, die in die Entstehung und Ausbreitung der Tau-Pathologie involviert sein könnten. Zusätzlich arbeiten wir an der Entwicklung neuer Assays und Techniken, um unser technisches Werkzeug für unsere Forschung zu erweitern.

 

Die Zahl der Menschen in Deutschland mit neurodegenerativen Erkrankungen steigt jedes Jahr um 300.000 an. Die Mehrzahl dieser Patienten leidet unter Demenz und als häufigste Ursache dafür ist die Alzheimer-Krankheit (AD) zu nennen. Allerdings kann eine Demenz auch mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert sein. All diese Demenz-auslösenden Erkrankungen haben als essentielles Schlüsselmerkmal Entzündungen im Gehirn gemeinsam, welche mit der Zeit chronifizieren. Wir interessieren uns für die verschiedenen Signalwege des angeborenen Immunsymstems, welche bei diesen neurodegenerativen Erkrankungen aktiviert werden. Das Ziel ist es, neue Angriffspunkte für therapeutische Interventionen zu identifizieren.

Amyloid beta Plaques im Hippocampus von APP/PS1 transgenen Mäusen. Die pathologischen Abeta plaques sind umgeben von Microgliazellen als Zeichen einer Entzündungsreaktion

ASC-Aβ Interaktion bei Alzheimer-Krankheit

Projectleitung:
Katharina Schuler, Michael Heneka MD

Projekt - Mitglieder:
Katharina Schuler; Ildikó Rácz, PhD; Michael Heneka MD

Wir haben gezeigt, dass ASC-Specks wichtige Kofaktoren bei der Ausbreitung von Aβ in einem Mausmodell der AD sind. Nun wollen wir untersuchen, ob sie auch die Aggregation von synthetischem Aβ in Wildtyp-Mäusen induzieren können. Um dies zu demonstrieren, werden intrahippokampale Injektionen von synthetischem Aβ zusammen mit ASC in Wildtyp- und APP/PS1-transgene Mäuse vorgenommen. Die Ergebnisse dieses Projektes werden uns helfen, die Rolle der ASC-Specks in vivo als wesentlicher Kofaktor in der Aβ-induzierten AD-Pathophysiologie zu klären.

Publikationen:

Friker LL, Scheiblich H, Hochheiser IV, Brinkschulte R, Riedel D, Latz E, Geyer M, Heneka MT. β-Amyloid Clustering around ASC Fibrils Boosts Its Toxicity in Microglia. Cell Rep. 2020 Mar 17;30(11):3743-3754.e6. PMID: 32187546


Mikrogliale cGAS-STING-Aktivierung bei Alzheimer-Krankheit und Taupathien

 
Schema des cGAS-STING-Aktivierungsmechanismus unter sterilen Bedingungen.

Projectleitung:
Paula Martorell, MSc.; Michael Heneka MD

Projekt - Mitglieder:
Paula Martorell, MSc.; Stephanie Schwarz, MSc.

Hierbei handelt es sich um einen neu beschriebenen angeborenen Immunpfad, der als Überwachungsmechanismus fungiert, um anomale DNA im Zytoplasma aufzuspüren, was zur Sekretion von Typ-I-Interferonen neben anderen pro-inflammatorischen Mediatoren führt. Bei alternden oder neurodegenerativen Erkrankungen können Veränderungen in der zellulären Homöostase zur Anhäufung zytoplasmatischer DNA führen. Dazu gehören die Phagozytose sterbender Zellen, eine erhöhte Aufnahme der umgebenden DNA (hauptsächlich über Exosomen), mitochondriale Schäden, DNA-Schäden und chromosomale Instabilität. Wir stellen die Hypothese auf, dass der cGAS-STING-Signalweg während des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit aktiviert werden kann, insbesondere in Mikroglia, wodurch eine neurotoxische Umgebung geschaffen wird, die die physiologischen Funktionen der Mikroglia beeinflusst. Um dies zu untersuchen, verwenden wir genetisch veränderte Mäuse ohne cGAS- oder STING-Expression, gekreuzt mit APP/PS1- oder TAU22-Mauslinien, um die Rolle dieses Signalwegs bei Aβ und Tau-Pathologien aufzudecken.

 

 


RAN-Translation bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS)

Projektleitung:
Tizian Meyer; Patrick Weydt, MD; Michael Heneka, MD

Projekt - Mitglieder:
Tizian Meyer, Patrick Weydt, MD; Cira Dansokho, PhD.

ALS ist eine verheerende neurodegenerative Erkrankung, die durch den fortschreitenden Verlust von Motorneuronen aus der Großhirnrinde und dem Rückenmark definiert ist. Das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung der ALS liegt bei 1:400 und die Betroffenen erliegen dieser Krankheit typischerweise innerhalb von drei bis fünf Jahren. Neuroinflammation und die Aktivierung von Mikroglia sind ein wichtiges aber noch nicht vollständig verstandenes Kennzeichen der ALS und somit ein verlockendes therapeutisches Ziel. Wir konzentrieren uns auf die Erforschung der angeborenen Immunität als therapeutischer Angriffspunkt bei ALS und PD Dr. Patrick Weydt leitet dieses Projekt. Insbesondere wollen wir verstehen, wie die für die sporadischen und familiären Formen der ALS charakteristischen Proteinspezies das NLRP3-Inflammasom in Mikroglia und Makrophagen aktivieren.
 

 


Die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms ist ein zweistufiger Prozess, der zur Freisetzung von IL-1β- und ASC-Specks führt. Beim Priming wird die Expression von NLRP3 transkriptionell hochreguliert und ein zweites Signal ist erforderlich, um die Autoinhibition auszulösen und die Bildung eines aktiven NLRP3-Inflammasoms auszulösen. Dadurch wird die fibrilläre Assemblierung von ASC zu ASC-Flecken nukleiert, die als Plattform zur Rekrutierung und Aktivierung von Pro-Caspase 1 durch Autokatalyse dienen. Die aktive Caspase 1 spaltet dann Pro-Formen von Interleukin-1β (IL-1β), IL-18 und Gasdermin D, das eine Pore bildet, die die Freisetzung von gespaltenem IL-1β und IL-18 ermöglicht. Zu den Auslösern des NLRP3-Intflammasoms gehören aggregiertes Amyloid-β (Aβ), Tau, TDP-43, kristalline Substanzen und mitochondriale Disruption. Übernommen von Heneka et al., 2018.

NLRP3

Projektleiterin:
Róisín M. McManus, PhD

Projekt - Mitglieder:
Róisín M. McManus, PhD; Angelika Griep BSc., Max Komes, Charlotte Braatz B.A., Matheus Garcia de Fragas M.Sc.

Das NLRP3-Inflammasom spielt eine Schlüsselrolle beim Fortschreiten der AD-Pathologie, wo es durch das Amyloid β (Aβ) aktiviert wird, was zu einer erhöhten Produktion von IL-1β und zur Freisetzung von ASC-Flecken führt. Diese Faktoren wiederum treiben nachweislich die mit der Alzheimer-Krankheit verbundene Pathologie weiter voran, was zu einem chronischen Zyklus der Neuroinflammation und zur Ablagerung von Aβ führt. Mit Hilfe modernster Einzelzell-RNA-Sequenzierung und funktioneller Assays untersuchen wir die Signaltransduktionswege unter der Kontrolle des NLRP3-Inflammasoms über das hinaus, was derzeit für diesen Proteinkomplex bekannt ist, und decken die neuen Mechanismen auf, durch die das Fehlen des NLRP3-Signalwegs zum Schutz bei AD führt. Diese Arbeit beinhaltet die Identifizierung neuer Gen-Targets, die möglicherweise an der NLRP3-Immunasom-Signalübertragung beteiligt sind und zum Fortschreiten der AD-bezogenen Pathologie beitragen. Wir sind auch an neuen Therapien interessiert, die auf den NLRP3-Inflammasomkomplex abzielen, und verwenden aktiv präklinische Modelle der Alzheimer-Krankheit, um diese zu untersuchen.

 

 

 

 
 
NLRP6 Die Rolle von Mikrobenveränderungen bei der Progression der AD-Pathologie

NLRP6

Projektleitung:
Tobias Dierkes, MSc; Michael Heneka, MD; Eicke Latz, MD-PhD

Projekt - Mitglieder:
Tobias Dierkes, MSc; Michael Heneka, MD; Eicke Latz, MD-PhD; Stephanie Schwarz, MSc.

Das Mikrobiom hat sich als eine Hauptkomponente der menschlichen Physiologie und Pathologie herauskristallisiert und integriert sowohl Signale aus der Genetik des Wirtes als auch aus der Umwelt. Das Ziel dieses Projektes ist es festzustellen, ob Veränderungen des Mikrobioms (die bei NLRP6-defizienten Mäusen dokumentiert wurden) zur Entwicklung der Alzheimer-Krankheit beitragen können. Diese Studie soll feststellen, ob ein bestimmtes Mikrobiom mit AD assoziiert ist und ob experimentelle Veränderungen der Mikrobiom-Zusammensetzung die Pathologie in murinen Modellen von AD antreiben können.

 

 

 

 

 

 

Förderung

Diese Arbeit wurde durch ein EU JPND InCure Konsortium Grant an M.T.H., ein Postdoc Innovation Fund Grant an R.M. (EXC2151 - 390873048 DFG, im Rahmen der deutschen Exzellenzstrategie), ein DAAD-Stipendium für Matheus Garcia de Fragas und zwei "NeuroImmunologie" BonnNI Grants der EKFS (Else Kröner-Fresenius-Stiftung) an T.M. und K.S. finanziert. Die Finanzierung des NLRP6-Projekts kommt von der Helmholtz-Israel-Kooperation in personalisierter Medizin an Eicke Latz (DZNE, Bonn), Eran Elinav (Weizmann-Institut, Rehovot, Israel).

Ausblick

Bis heute gibt es keine Behandlung, durch die das Fortschreiten von AD und anderen neurodegenerativen Erkrankungen verlangsamt oder aufgehalten werden kann. Das Ziel unserer Arbeit ist es, die komplexen Mechanismen des angeborenen Immunsystems im Zuge dieser neurodegenerativen Erkrankungen aufzudecken und somit neue Ziele für personalisierte therapeutische Interventionen zu identifizieren.

Publikationen

Lučiūnaitė A, McManus RM, Jankunec M, Rácz I, Dansokho C, Dalgėdienė I, Schwartz S, Brosseron F, Heneka MT. Soluble Aβ oligomers and protofibrils induce NLRP3 inflammasome activation in microglia. J Neurochem. 2019 Dec 23:e14945. PMID: 31872431

Heneka MT, McManus RM, Latz E. Inflammasome signaling in brain function and neurodegenerative disease. Nat Rev Neurosci. 2018 Oct;19(10):610-621. PMID: 30206330

McManus RM, Heneka MT. Role of neuroinflammation in neurodegeneration: new insights. Alzheimers Res Ther. 2017 Mar 4;9(1):14. PMID: 28259169

Venegas C, Kumar S, Franklin BS, Dierkes T, Brinkschulte R, Tejera D, Vieira-Saecker A, Schwartz S, Santarelli F, Kummer MP, Griep A, Gelpi E, Beilharz M, Riedel D Golenbock DT, Geyer M, Walter J, Latz E, Heneka MT. Microglia-derived ASC specks cross-seed amyloid-β in Alzheimer’s Disease. Nature. 2017 Dec 20;552(7685):355-361. PMID: 29293211

Heneka MT, Kummer MP, Stutz A, Delekate A, Schwartz S, Vieira-Saecker A, Griep A, Axt D, Remus A, Tzeng TC, Gelpi E, Halle A, Korte M, Latz E, Golenbock DT. NLRP3 is activated in Alzheimer's disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice. Nature. 2013 Jan 31;493(7434):674-8. PMID: 23254930

Projecktleiterin:
Cira Dansokho PhD

Projeckt-Mitglider:
Cira Dansokho PhD, Sergio Castro-Gómez MD-PhD, Asli Erdogan (visiting PhD student)

Jüngste Entwicklungen in der Technologie induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) haben die Untersuchung von Krankheitsmechanismen an Nervenzellen von Patienten in vitro erleichtert und dazu beigetragen, den mangelnden Erfolg bei der Modellierung der familiären und sporadischen Alzheimer-Krankheit (AD) zu überwinden. Wir verwenden patientenspezifische iPSC-abgeleitete Mikroglia und Neuronen, um Mikroglia-assoziierte neuroinflammatorische Mechanismen zu modellieren, die zu Amyloid- und Tau-Pathologien sowie zur Neurodegeneration im Hinblick auf genetische Hintergründe beitragen. Wir werden unsere Analyse auf Proben erweitern, die von reinen Tauopathien (FTD) und Amyloid-Pathologien (CAA) stammen, was letztlich zur Identifizierung neuer krankheitsassoziierter Mechanismen und zur Entwicklung spezifischer therapeutischer Ansätze beitragen wird.

Finanzierung

Unsere iPSC-Forschungsprojekte waren an EU-finanzierten Projekten (JPND-MADGIC) in Zusammenarbeit mit Forschungsgruppen in Frankreich, Schweden, Finnland, Portugal und Deutschland beteiligt. Im Rahmen der Hertie-Allianz für Neurowissenschaften haben wir vom Hertie-Exzellenznetz für klinische Neurowissenschaften Mittel für die Untersuchung der TREM2 R62H-Variante bei der Alzheimer-Krankheit und die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele erhalten.

Weniger bekannt ist das Ausmaß des genetischen Hintergrunds der Patienten und der geschlechtsspezifische Beitrag zur Aktivierung des NLRP3-Inflammasomen-Signalwegs während der AD-Progression und umgekehrt. Wir implementieren relevante Stressoren, von denen bekannt ist, dass sie zur AD-Pathogenese beitragen, und wir evaluieren die NLRP3-Inflammasomen-Aktivierungsmodulation und ihre Interaktion mit anderen Entzündungswegen im Hinblick auf genetische Determinanten. Die Aktivität und Funktionen von Mikroglia und Neuronen werden mit innovativen Methoden evaluiert (Mesoscale Discovery (MSD), In-vitro-Live-Imaging-Mikroskop, Micro-Electrode Array System (MEA), Einzelzell-RNA-Sequenzierung.

Publikationen

Dansokho C, Heneka MT. Neuroinflammatory responses in Alzheimer's disease. J Neural Transm (Vienna). 2018 May;125(5):771-779. PMID: 29273951

Dieses Superauflösungsbild und seine 3D-Rekonstruktion zeigen synaptische Proteine (grün) in Lysosomen der Mikroglia (weiß).

 

Projektleiter:: Tatsuya Manabe, MSc, Michael T. Heneka

Projekt-Mitglieder: Stephanie Schwarz, MSc; Ildikó Rácz, PhD.

Bei der Sepsis handelt es sich um eine lebensbedrohliche Multiorganfunktionsstörung, die durch eine anomale Infektionsreaktion zurückzuführen ist. Sie betrifft mehr als 48 Millionen Menschen weltweit, was das Ausmaß dieses globalen Gesundheitsproblems verdeutlicht. Bemerkenswert ist, dass das zentrale Nervensystem zwar meist nicht direkt von den Sepsis verursachenden Erregern infiziert wird, aber durch indirekte Mechanismen, wie beispielsweise hohe Spiegel an Immunmediatoren wie Complement, Zytokine oder Chemokine in Mitleidenschaft gezogen wird. Bis zu 70% der Sepsis-Überlebenden können im Verlauf mnestische und kognitve Einschränkungen entwickeln, die zusammen gefasst als Septische Enzephalopathie bezeichnet werden. Unsere früheren Studien haben sich auf die zerebralen Auswirkungen des septischen Schocks bei Patienten und Nagermodellen konzentriert. Nun hat sich unser Interesse auf die zellulären und molekularen Mechanismen im Mausmodell verlagert. Wir untersuchen, ob und auf welche Weise die angeborene und die adaptive Immunantwort eine Rolle für die Schädigung von Nervenzellen spielt

Finanzierung

Dieses Projekt wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft und ERA-NET TracInflam unterstützt. Die Ergebnisse dieses Projekts werden neue therapeutische Strategien und molekulare Ziele aufzeigen, die für Sepsis-induzierte langfristige kognitive Beeinträchtigungen von Nutzen sein können. Um bei der Entschlüsselung der dynamischen Mikroglia-Neuron-Interaktionen und der progressiven neuronalen Effekte in vivo voranzukommen, etablieren wir den Aufbau der in vivo-Bildgebung bei nicht betäubten Tieren unter Verwendung unseres Multiphotonenmikroskops.

Publikationen

Tejera D, Mercan D, Sanchez‐Caro JM, Hanan M, Greenberg D, Soreq H, Latz E, Golenbock D, Heneka MT (2019) Systemic inflammation impairs microglial Aβ clearance through NLRP 3 inflammasome. EMBO J. 2019 Sep 2;38(17):e101064. PMID: 31359456

Lindlau A, Widmann CN, Putensen C, Jessen F, Semmler A, Heneka MT. Predictors of hippocampal atrophy in critically ill patients. Eur J Neurol. 2015 Feb;22(2):410-5. PMID: 24724819

Semmler A, Nichols Widmann C, Okulla T, Urbach H, Kaiser M, Widman G, Mormann F, Weide J, Fliessbach K, Hoeft A, Jessen F, Putensen C, Heneka MT. Persistent cognitive impairment, hippocampal atrophy and EEG changes in sepsis survivors. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jan;84(1):62-9. PMID: 23134661

Widmann CN, Heneka MT (2014) Long-term cerebral consequences of sepsis. Lancet Neurol. 2014 Jun;13(6):630-6. PMID: 24849863

Semmler A, Okulla T, Kaiser M, Seifert B, Heneka MT (2013) Long-term neuromuscular sequelae of critical illness. J Neurol. 2013 Jan;260(1):151-7. PMID: 22820684

Weberpals M, Hermes M, Hermann M, Kummer MP, Terwel D, Semmler A, Berger M, Schäfers M, Heneka MT. NOS2 gene deficiency protects from sepsis-induced long-term cognitive deficits, J. Neurosci. 29: 14177-14184. J Neurosci. 2009 Nov 11;29(45):14177-84. PMID: 19906966

Semmler A, Hermann S, Mormann F, Weberpals M, Paxian SA, Okulla T, Schäfers M, Klockgether T, Heneka MT (2008) Sepsis caused neuroinflammation and concomittant decrease of cerebral metabolism J Neuroinflammation. 2008 Sep 15;5:38. PMID: 18793399

Semmler A, Frisch C, Debeir T, Ramanathan M, Okulla T, Klockgether T, Heneka MT (2007) Long-term cognitive impairment, neuronal loss and reduced cortical cholinergic innervation after recovery from sepsis in a rodent model. Exp Neurol. 2007 Apr;204(2):733-40. PMID: 17306796

Semmler A, Okulla T, Sastre M, Dumitrescu-Ozimek L, Heneka MT (2005) Systemic inflammation induces apoptosis with variable vulnerability of different brain regions. J Chem Neuroanat. 2005 Oct;30(2-3):144-57. PMID: 16122904

Projektleiter:
Sergio Castro-Gomez, MD PhD

Projekt-Mitglieder:
Juan I. Muñoz-Manco, MSc; Li Tao, MSc; Stephanie Schwarz, MSc.

Schädelhirntraumata sind derzeit eine der Hauptursachen für Tod und Behinderung in wirtschaftlich aktiven Bevölkerungsgruppen und stellen daher eine enorme Belastung für das Gesundheitssystem dar. In Deutschland erleiden schätzungsweise eine halbe Million Menschen pro Jahr ein Schädelhirntrauma. Neben den akuten Schädigungen des Gehirns erhöhen Schädelhirntraumata auch das Risiko für die Entwicklung einer Demenz und stellt daher eine große Herausforderung dar, da es bislang keine medikamentösen interventionellen Behandlungen gibt, die eine solche langfristige neurokognitive Störung und Behinderung wirkungsvoll verhindern können.

Inflammasom- und Mikrogliaaktivierung nach traumatischer Hirnverletzung bei Mäusen. (Bilder mit freundlicher Genehmigung von Dr. Dario Tejera - AG-Heneka)

Finanzierung:

Wir erforschte in vivo die Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms und dessen Effekt auf neuronale Aktivität und neuronale Schädigung in einem Tiermodell des Schädelhirntraumas. Wir verwenden verschiedene Reportermauslinien, um die Bildung von des NLRP3 Inflammasoms mit mikroskopischen Techniken über einen längeren Zeitverlauf zu verfolgen.  Zusätzlich untersuchen wir die pharmakologische Modulation des NLRP3-Immflamasoms als neuroprotektive Strategie zur Vermeidung chronischer Hirnschädigung nach Traumata. Unsere Forschung wird intramural durch das  Forschungsförderungsprogramm BONFOR der Medizinischen Fakultät der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn gefördert

Das übergeordnete Ziel unserer Forschung ist es, therapeutische Ansätze zu entwickeln, die das Leben von Patienten mit einer traumatischen Hirnverletzung verbessern.

Publikationen:

Castro-Gomez S, Binder J, Heneka MT. Neuroinflammation as motor of Alzheimer's disease. Nervenarzt. 2019 Sep;90(9):898-906. PMID: 31428829

Gao X*, Castro-Gomez S*, Grendel J, Graf S, Süsens U, Binkle L, Mensching D, Isbrandt D, Kuhl D, Ohana O. Arc/Arg3.1 mediates a critical period for spatial learning and hippocampal networks. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Dec 4;115(49):12531-12536. *Equal contribution. PMID: 30442670

Projektleiter:
Dilek Mercan, MSc; Michael T. Heneka

Projekt - Mitglieder:
Dilek Mercan, MSc; Stephanie Schwarz, MSc

Der Locus coeruleus (LC) ist ein am Boden des 4. Ventrikels gelegener Hirnstammkern, der mit seinen Terminalen in den Neokortex, das limbische System und andere Hirnareale projeziert. Die noradrenergen Neurone des LC stellen die Hauptquelle von Noradrenalin im Gehirn dar. Ungefähr die Hälfte aller noradrenergen LC Axone enden nicht an synaptischen Kontakten sondern an Mikro- und Astrogliazellen. Die Freisetzung von Noradrenalin moduliert den Phänotyp neuronaler und nicht neuronaler Zellen. Im Verlauf der Alzheimer Krankheit (AD) kommt es bereits früh zu einem Untergang der LC Neurone und nachfolgend zu einer Abnahme von Noradrenalin in den Projektionsarealen des LC. Die ausbleibende Stimulation von Noradrenalin wirkt sich permissiv für eine gesteigerte Entzündungsantwort im Gehirn aus, da Noradreanlin neben seiner klassischen Rolle als Nervenbotenstoff, auch eine starke anti-entzündliche Wirkung besitzt. Der Einfluss dieser gesteigerten Entzündungsantwort auf den Krankheitsverlauf und insbesondere dessen Folgen für die neuronale Netzwerkaktivität ist der Fokus des laufenden Projekts, in dessen Rahmen eine optogenetische Modulation über eine spezifische Halorhodopsin Expression in TH-positiven Zellen des LC eingesetzt und mit in vivo 2 Photonen Laser Scanning Mikroskopie kombiniert wird. Diese 2-Photonen in vivo Mikroskopie ermöglicht eine hochauflösende Gewebebildgebung in tieferen Hirnschichten mit Hilfe von gepulsten Hochleistungslasern und erlaubt neben der Untersuchung von Entzündungsreaktionen mittels Mikroglia-Bildgebung auch, die Aktivität neuronaler Netzwerke mittels Kalzium-Bildgebung zu messen.

Förderung:

Dieses Projekt wird im Rahmen des DFG Sonderforschungsbereichs SFB 1089, Teilprojekt C02 gefördert.

Publikationen:

Kaczmarczyk R, Tejera D, Simon BJ, Heneka MT. Microglia modulation through external vagus nerve stimulation in a murine model of Alzheimer's disease. J Neurochem. 2017 Dec 21. doi: 10.1111/jnc.14284. PMID: 29266221

Kummer MP, Hammerschmidt T, Martinez A, Terwel D, Eichele G, Witten A, Figura S, Stoll M, Schwartz S, Pape HC, Schultze JL, Weinshenker D, Heneka MT. Ear2 deletion causes early memory and learning deficits in APP/PS1 mice. J Neurosci. 2014 Jun 25;34(26):8845-54. PMID: 24966384

Hammerschmidt T, Kummer MP, Terwel D, Martinez A, Gorji A, Pape HC, Rommelfanger KS, Schroeder JP, Stoll M, Schultze J, Weinshenker D, Heneka MT. Selective Loss of Noradrenaline Exacerbates Early Cognitive Dysfunction and Synaptic Deficits in APP/PS1 Mice. Biol Psychiatry. 2013 Mar 1;73(5):454-63. PMID: 22883210

Jardanhazi-Kurutz D, Kummer MP, Terwel D, Vogel K, Thiele A, Heneka MT (2011) Distinct adrenergic system changes and neuroinflammation in response to induced locus ceruleus degeneration in APP/PS1 transgenic mice. Neuroscience. 2011 Mar 10;176:396-407. PMID: 21129451

Rey NL, Jardanhazi-Kurutz D, Terwel D, Kummer MP, Jourdan D, Didier A, Heneka MT. Locus coeruleus degeneration exacerbates olfactory deficits in APP/PS1 transgenic mice. Neurobiol Aging. 2012 Feb;33(2):426.e1-11. PMID: 21109328

Jardanhazi-Kurutz D, Kummer MP, Terwel D, Vogel K, Dyrks T, Thiele A, Heneka MT. Induced LC degeneration in APP/PS1 transgenic mice accelerates early cerebral amyloidosis and cognitive deficits. Neurochem Int. 2010 Nov;57(4):375-82. PMID: 20144675

Heneka MT, Nadrigny F, Regen T, Dumitrescu-Ozimek L, Terwel D, Jardanhazi-Kurutz D, Walter J, Kirchhoff F, Hanisch U, Kummer MP. Locus ceruleus controls Alzheimer disease pathology by modulating microglial functions through norepinephrine. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Mar 30;107(13):6058-63. PMID: 20231476

Heneka MT, Ramanathan M, Jacobs AH, Dumitrescu-Ozimek L, Debeir T, Sastre M, Bilkei-Gorzo A, Zimmer A, Galldiks N, Hoehn M, Heiss WD, Klockgether T, Staufenbiel M. (2006) Locus ceruleus degeneration promotes Alzheimer pathogenesis in APP transgenic mice. J Neurosci. 2006 Feb 1;26(5):1343-54. PMID: 16452658

Heneka MT, Gavrilyuk V, Landreth GE, O'Banion MK, Weinberg G, Feinstein DL. Noradrenergic depletion increases inflammatory responses in brain: effects on IkappaB and HSP70 expression. J Neurochem. 2003 Apr;85(2):387-98. PMID: 12050158

Heneka MT, Galea E, Gavriluyk V, Dumitrescu-Ozimek L, Daeschner J, O´Banion MK, Klockgether T, Feinstein DL. Noradrenergic depletion potentiates β-amyloid induced cortical inflammation: Implications for Alzheimer’s disease. J Neurosci. 2002 Apr 1;22(7):2434-42. PMID: 11923407

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